Ses débuts ont cependant été difficiles : la réforme des statuts (qui, notamment, interdisaient aux académiciens de concourir pour le Prix) l’a divisée. La Société littéraire de Richard de Ruffey lui fit une rude concurrence jusqu’à son absorption par l’Académie.
Cependant, la jeune compagnie s’affirma progressivement grâce à une suite de succès. Elle couronna Jean-Jacques Rousseau en 1750, obtint la protection du gouverneur de la province, le prince de Condé, en 1763. Elle reçut, entre 1764 et 1770, de multiples présents de Bénigne Legouz-Gerland, dont le jardin botanique et la donation Du Terrail pour doter son Prix en 1766. En 1773, la compagnie quitta l’hôtel Pouffier, où elle était modestement logée, pour l’hôtel Despringles qu’elle acheta ; à partir de 1776, elle développa un important partenariat avec les états de Bourgogne qui lui offrirent de belles dotations en échange de cours publics (botanique, chimie, matière médicale) et d’expertises. Parmi les expériences organisées alors, la plus spectaculaire fut « aérostatique » : c’est l’envol, le 25 avril 1784, du « ballon de l’Académie ». La compagnie publia enfin plusieurs volumes de Mémoires avant la Révolution, ce qui est très rare pour une académie provinciale.
La Révolution affaiblit considérablement l’Académie qui est finalement supprimée, comme toutes les autres sociétés, le 8 août 1793. Elle est reconstituée le 14 prairial an VI (2 juin 1798) sous le nom de Société libre des sciences, arts, et agriculture de Dijon. Les débuts sont à nouveau difficiles. Après s’être dissoute provisoirement, la société se donne de nouveaux statuts et reprend le nom d’Ancien Régime d’Académie (21 prairial an X, 10 juin et 8 juillet 1802). Ses biens, séquestrés sous la Révolution, lui sont rendus, mais donnés à l’Université par le décret impérial de 1808, ouvrant la porte à un long conflit juridique qui a duré jusqu’en 1846. Expulsée de son ancien hôtel en 1841, l’Académie a été, depuis, logée par la Ville de Dijon.
Les travaux académiques changent d’orientation après cette renaissance. Les sciences sont toujours présentes (en 1819 est même créée une commission d’Agriculture), mais les Belles-Lettres et l’Histoire occupent une place accrue dès le début du XIXe siècle ; un département d’Antiquités, l’un des premiers de France, naît en 1819 et produit son premier recueil en 1823.
L’Académie, alors riche de 36 membres résidants, est reconnue d’utilité publique par une ordonnance royale du 22 octobre 1833 qui lui donne de nouveaux statuts. Elle a repris la publication régulière de Mémoires depuis 1830 dans lesquels de nombreux catalogues de plantes, mousses, insectes et oiseaux de Côte-d’Or paraissent. Après 1850, elle édite des ouvrages de référence dont : La bibliographie bourguignonne ou Catalogue méthodique d’ouvrages relatifs à la Bourgogne de Philibert Milsand (1885, supplément 1888), l’énorme collection des Chartes de communes et d’affranchissements en Bourgogne (Joseph Garnier, 1867-1877 et Ernest Champeaux, 1918), l’impressionnante série des Origines du duché de Bourgogne du chanoine Maurice Chaume…
À la veille de la Première Guerre mondiale, elle prend part très activement à la création de l’Association bourguignonne des sociétés savantes [ABSS] dont elle a accueilli six réunions au cours du XXe siècle. Elle a également organisé trois congrès nationaux des sociétés savantes. De nouvelles commissions spécialisées ont été créées : Astronomie en 1921, Linguistique et Folklore en 1938, puis, en 1970, Arts et Lettres, Sciences, et, en 1973, Sciences économiques et sociales, Héraldique et Numismatique. En 1966, une femme est élue membre résidant. Les statuts révisés en 1970, le seront à nouveau en 2013. En 1971, le Prix est rétabli. En 1990, pour son 250e anniversaire, l’Académie a proposé différentes manifestations dans le cadre de 250 ans pour demain dont une séance conjointe avec l’Institut de France, le 9 juin 1990. En 2001-2002, elle a jeté un regard sur le XXe siècle dans une suite de cahiers spéciaux du journal Le Bien public, réunis ensuite dans un volume publié en 2003.
Actuellement, l’Académie peut compter jusqu’à 50 membres résidants et comporte quatre commissions : Antiquité et Patrimoine [CAP], Arts et Lettres [CAL], Sciences [CS], Sciences économiques et sociales [CSES] qui œuvrent à : « Éclairer par le Savoir ».